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神経病理グループ

大阪大学神経病理グループは、パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症をはじめとした神経変性疾患、脳血管障害等の最終病理診断を行うことで、 患者様ならびにご家族への最後の貢献をし、剖検で得られた知識およびリソースを臨床へ還元し、そして根治療法の開発を目指す“神経病理の王道”を目指します。
 学内では病理学教室、精神科、連合小児発達学研究科、法医学教室との連携のもと基礎研究への道標となる努力をし、また学外では関連病院との連携を密にします。 日本神経病理学会との関係においては、認定教育施設として大阪刀根山医療センターとの共同体制を強化し、奈良県立医科大学脳神経内科とは神経筋病理の部門で連携を取ります。
 さらに日本神経病理学会が主導するオールジャパン・ブレインバンクネットワークの大阪拠点構築を推進します。 このように、神経・筋病理については伝統を担いつつ、新しい時代に向けての底支えを行って行きます。加えて研究面では、 パーキンソン病をはじめとした種々の神経筋疾患のモデル動物の病理学的解析を行っており、その病態解明や新規治療法の開発の一助となればと考えております。

 大阪大学での生検筋・末梢神経や剖検脳の病理診断は、1983年からスタートされた歴史のあるものです。 その後、阪大病院のみならず関連病院からの依頼を受けて標本を作製するようになり、先輩諸先生方のただならぬ努力もあって、 ピーク時には年間あたり100件を超える筋・末梢神経組織、およそ20件の剖検脳の病理診断を行っておりました。残念ながら現在は規模を縮小しておりますが、 村山繁雄先生が月に2度来阪され病理検討会を開催するようになったことや新しい大学院生の加入を機に、少しでもピーク時に追いつき追い抜けるよう努力をする所存です。

 臨床と基礎のバランスを重視した研究グループです。神経病理に少しでも興味のある若い先生方の参加を大歓迎します!

別宮 豪一

研究紹介

パーキンソン病の治療研究における大きな問題点の1つは、優れた霊長類モデルがないことです。古くからパーキンソン病モデル動物として確立されているげっ歯類モデルでは、 重症度の指標として薬剤反応性の回旋運動を用いますが、実際の患者さんの症状にそのまま当てはまるものではなく、 寡動・振戦・筋強剛といった特徴的な神経学的所見の評価はできません。また、発症早期の微細な変化を捉えることが困難です。 当教室では、げっ歯類(マウス)で変異α-synucleinフィブリルを用いた進行性PDモデルを既に開発しております(馬場先生、早川先生)が、 同様の手法でマーモセットの線条体にα-synucleinフィブリルを注入することにより、患者さんの発症起点と同じモデル動物の作成を試みています。 評価のための動作解析装置や筋強剛測定装置も開発しており、共同研究先の遺伝子組み換えマーモセットの評価などに使用しています。 今後は生化学的・病理学的な解析を行い、治療薬の効果を判定するシステムを作成することで、 疾患修飾薬などの新規薬剤の臨床応用が推進されることが期待されます。

別宮は2019年3月まで米国(Yerkes National Primate Research Center,,Emory University)で霊長類(アカゲザル、カニクイザル)や げっ歯類(ラット)のパーキンソン病モデルを用い、慢性期における線条体の機能異常やこれに起因する不随意運動(L-Dopa誘発性ジスキネジア;LID) の病態解明や治療法の開発を目的とした研究を行っていました。LIDに関連する分子マーカーはいくつか同定されていますが、 このなかで我々はΔFosBという転写因子に注目しています。ΔFosBを線条体に過剰発現させると、LIDが容易に誘発されます。 加えて慢性期パーキンソン病に特徴的な線条体の電気生理学的異常を捉えることができました。 現在は線条体におけるΔFosBの発現を抑制した場合に、線条体機能やLIDにどう影響するかを継続して調べており、 将来的な治療法(遺伝子治療など)の開発につながることが期待されます。 また我々は、線条体の機能異常に過剰なグルタミン酸シグナルが関与しているというデータを発表しており、 線条体におけるグルタミン酸受容体の発現を抑制したときに、線条体の機能やLIDの発現にどのような変化が見られるかも解析中です。

メンバー紹介

  • 別宮 豪一
  • 山下 里佳
  • 村山 繁雄 (東京都健康長寿医療センター)
  • 藤村 晴俊 (大阪刀根山医療センター)
  • 山寺 みさき (大阪刀根山医療センター)

最近の業績

    1. 臨床研究
  • Zhu W, Eto M, Mitsuhashi S, Takata K, Beck G, Sumi-Akamaru H, Mochizuki H, Sakoda S, Takahashi MP, Nishino I. GNE myopathy caused by a synonymous mutation leading to aberrant mRNA splicing. Neuromuscul Disord (2018) 28:154-157
  • Uehara T, Beck G, Baba K, Mihara M, Okuno T, Sumi H, Nakatsuji Y, Mochizuki H. Tumefactive brain lesion with rapid cavity formation associated with anti-aquaporin-4 antibody. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm (2019) 3:e230
  • Sumikura H, Takao M, Hatsuta H, Ito S, Nakano Y, Uchino A, Nogami A, Saito Y, Mochizuki H, Murayama S. Distribution of α-synuclein in the spinal cord and dorsal root ganglia in an autopsy cohort of elderly persons. Acta Neuropathol Commun (2015) 3: 57
  • Yamadera M, Fujimura H, Inoue K, Toyooka K, Mori C, Hirano H, Sakoda S. Microvascular disturbance with decreased pericyte coverage is prominent in the ventral horn of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener (2015) 16:393-401
    2. 基礎研究
  • Beck G, Maehara S, Chang PL, Papa SM. A Selective Phosphodiesterase 10A Inhibitor Reduces L-Dopa-Induced Dyskinesias in Parkinsonian Monkeys. Mov Disord (2018) 33:805-814
  • de Iure A, Napolitano F, Beck G, Quiroga Varela A, Durante V, Sciaccaluga M, Mazzocchetti P, Megaro A, Tantucci M, Cardinale A, Punzo D, Mancini A, Costa C, Ghiglieri V, Tozzi A, Picconi B, Papa SM, Usiello A, Calabresi P Striatal spreading depolarization: Possible implication in levodopa-induced dyskinetic-like behavior. Mov Disord (2019) doi:10.1002/mds.27632
  • Singh A, Jenkins MA, Burke KJ Jr, Beck G, Jenkins A, Scimemi A, Traynelis SF, Papa SM. Glutamatergic Tuning of Hyperactive Striatal Projection Neurons Controls the Motor Response to Dopamine Replacement in Parkinsonian Primates. Cell Rep (2018) 22:941-952
  • Beck G, Singh A, Papa SM. Dysregulation of striatal projection neurons in Parkinson's disease. J Neural Transm (Vienna) (2018) 125:449-460
  • Sumi-Akamaru H, Beck G, Shinzawa K, Kato S, Riku Y, Yoshida M, Fujimura H, Tsujimoto Y, Sakoda S, Mochizuki H. High expression of α-synuclein in damaged mitochondria with PLA2G6 dysfunction. Acta Neuropathol Commun (2019) 4: 27
  • Beck G, Shinzawa K, Hayakawa H, Baba K, Sumi-Akamaru H, Tsujimoto Y, Mochizuki H. Progressive Axonal Degeneration of Nigrostriatal Dopaminergic Neurons in Calcium-Independent Phospholipase A2β Knockout Mice. PLoS One (2019) 11:e0153789
  • Beck G, Shinzawa K, Hayakawa H, Baba K, Yasuda T, Sumi-Akamaru H, Tsujimoto Y, Mochizuki H. Deficiency of Calcium-Independent Phospholipase A2 Beta Induces Brain Iron Accumulation through Upregulation of Divalent Metal Transporter 1. PLoS One (2015) 10:e0141629
  • Beck G, Sugiura Y, Shinzawa K, Kato S, Setou M, Tsujimoto Y, Sakoda S, Sumi-Akamaru H. Neuroaxonal dystrophy in calcium-independent phospholipase A2β deficiency results from insufficient remodeling and degeneration of mitochondrial and presynaptic membranes. J Neurosci (2011) 31:11411-11420
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